近日，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所研究員張曉明聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院教授高強(qiáng)和中國科學(xué)院院士樊嘉、浙江大學(xué)教授郭國驥，在《科學(xué)》（Science）上發(fā)表了題為A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers的研究論文。該研究揭示了腫瘤浸潤B細(xì)胞的兩種應(yīng)答模式及其對抗腫瘤免疫的影響，為發(fā)展新型免疫治療策略奠定了基礎(chǔ)。

目前，腫瘤免疫治療聚焦于重建T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，但只對一小部分患者有效。因此，亟需發(fā)展新的免疫治療策略。B細(xì)胞作為抗體應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞，通過生發(fā)中心（GC）或?yàn)V泡外（EF）途徑分化為漿細(xì)胞。B細(xì)胞是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的重要組分，但B細(xì)胞的抗腫瘤或促腫瘤作用存在爭議。近年來，泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的相關(guān)研究，為探究B細(xì)胞異質(zhì)性和功能提供了新思路。

該研究通過整合自測數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)的20個(gè)癌種、269例患者共477例樣本的B細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，利用聚類分析發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞可分為15大群，如IFIT3+炎性B細(xì)胞、DUSP4+非典型記憶（AtM）B細(xì)胞、生發(fā)中心B細(xì)胞和漿細(xì)胞等。研究顯示，對漿細(xì)胞進(jìn)一步聚類可分為10個(gè)不同的亞群。腫瘤浸潤漿細(xì)胞的分化可分為GC和EF應(yīng)答兩種途徑，并具有明顯的癌種偏好性。例如，肝癌主要由EF應(yīng)答驅(qū)動，而腸癌則主要由GC應(yīng)答驅(qū)動。研究比較了這兩種來源的漿細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組、BCR免疫組庫和表觀遺傳調(diào)控等方面的差異；運(yùn)用不同的單細(xì)胞軌跡算法、流式細(xì)胞術(shù)和多重免疫熒光標(biāo)記等技術(shù)，分別表征了EF來源漿細(xì)胞的早期應(yīng)答特征和GC來源漿細(xì)胞的晚期應(yīng)答特征。

進(jìn)一步，該研究聚焦EF來源漿細(xì)胞的前體細(xì)胞——DUSP4+AtM B細(xì)胞，描繪了其在腫瘤中特殊的表型、功能、空間定位和調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，AtM B細(xì)胞表現(xiàn)為耗竭和旁觀活化的表型，分泌識別自身抗原的抗體，且其分化途徑獨(dú)立于GC。研究顯示，AtM B細(xì)胞定位于不成熟TLSs的中心位置，而在成熟TLSs中則定位于外周。PD1HiCD4+外周輔助T細(xì)胞與AtM B細(xì)胞在空間上存在共定位，并通過IL21-IL21R軸誘導(dǎo)AtM B細(xì)胞的分化。

科研人員采用單細(xì)胞代謝通路分析、非靶向質(zhì)譜和體外誘導(dǎo)分化等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺衍生的代謝物α-酮戊二酸會增加B細(xì)胞的H3K27三甲基化，激活哺乳動物雷帕霉素靶復(fù)合物1信號傳導(dǎo)，繼而促進(jìn)AtM B細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Tbet和BATF的表達(dá)，誘導(dǎo)AtM B細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)，AtM B細(xì)胞獲得抑制T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境形成，并在多個(gè)癌種中與不良預(yù)后和免疫治療抵抗相關(guān)。

這一成果創(chuàng)新性地描繪了多癌種B細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組、BCR免疫組庫和表觀組的單細(xì)胞多組學(xué)圖譜，揭示了腫瘤浸潤B細(xì)胞存在抗腫瘤與促腫瘤不同的應(yīng)答模式，并分析了腫瘤浸潤AtM B細(xì)胞的分子特征、分化路徑、空間定位、癌種特異性及臨床相關(guān)性，提出了靶向抑制濾泡外B細(xì)胞應(yīng)答、促進(jìn)抗腫瘤免疫的免疫治療新方向。

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單細(xì)胞多組學(xué)解析腫瘤濾泡外B細(xì)胞應(yīng)答的分子特征及調(diào)控機(jī)制